Ibuprofene percorso, farmacocinetica , ibuprom

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Pathway ibuprofene Percorso, farmacocinetica Descrizione Ibuprofene (IBU) è un farmaco tradizionale non-steroidei anti-infiammatori (FANS) ampiamente usato nel trattamento del dolore da lieve a moderata e l'infiammazione. Questo può essere come un over-the-counter trattamento a breve termine per il mal di testa, dolori muscolari o la riduzione di febbre o di lunga durata, spesso l'uso di prescrizione, per l'artrite e altre condizioni croniche. IBU inibisce gli enzimi cicloossigenasi COX1 e COX2 codificati dalla COX-1 e PTGS2. impedendo la formazione di varie prostaglandine (vedere il Celecoxib Pathway http://www. pharmgkb. org/pathway/PA152241951 per ulteriori dettagli dei farmacodinamica) [articolo: 9.515.184]. Il farmaco viene somministrato come una miscela racemica di enantiomeri R e S [art: 9.515.184]. Per via orale dosato IBU è rapidamente e completamente assorbito con livelli plasmatici del farmaco che mostrano una relazione lineare alla dose per dosi comunemente usate (200-400 mg) [articolo: 2.109.643; 9515184]. L'ibuprofene è ampiamente (& gt; 98%) legato all'albumina plasmatica a concentrazioni terapeutiche [art: 9.515.184]. Il metabolismo primario della IBU è ossidativo e coinvolge gli enzimi del citocromo P450 [art: 22.226.725] (vedi figura). I principali metaboliti principali si trovano nelle urine sono carbossi IBU e metaboliti idrossi 2-OH IBU. 3-OH IBU; con 1-OH IBU un prodotto minore [articolo: 22.226.725]. I metaboliti idrossi e carbossi di IBU non hanno attività farmacologica apparente [articolo: 9.515.184]. IBU è quasi completamente metabolizzato con poco o nessun farmaco immodificato trovato nelle urine [articolo: 22.226.725]. Ci sono differenze di vie metaboliche adottate dalle diverse enantiomeri; metabolismo della S-IBU avviene soprattutto mediante il CYP2C9, mentre R-IBU è più via CYP2C8 [articolo: 9.296.349] (vedi sotto per la discussione di effetti PGX relative ai diversi enantiomeri). Un certo numero di altri CYP sono capaci di metabolismo a elevate concentrazioni di IBU: CYP3A4, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2B6 e per 2-idrossilazione e CYP2C19 per il 3-idrossilazione [articolo: 18.787.056]. Si stima che circa 50-65% di R-IBU subisce inversione alla S enantiomero 9515184. Inversione di R-IBU a S-IBU avviene tramite un thioester acil-coenzima a dall'enzima alfa-methylacyl-coenzima A racemase, AMACR [art: 21.614.403]. Ciò si può verificare pre-sistemico nell'intestino [articolo: 9.515.184] e nel fegato [articoli: 14.506.641. 23376124]. metabolismo secondario di IBU da glucuronidazione avviene tramite i UGT [art: 15.047.194]. Gli esperimenti in vitro hanno dimostrato che UGT2B7 ricombinante ha avuto la più alta attività con racemico IBU, ma UGT1A3 e UGT1A9 anche mostrato attività [articolo: 15.047.194]. Covalente legame di IBU-glucuronide alle proteine ​​plasmatiche possono aumentare il rischio di tossicità [articolo: 7781263]. IBU-glucuronide può rappresentare il 4% di farmaco nel plasma negli anziani causa della ridotta clearance [articolo: 7.781.263] e può anche essere elevato in soggetti con insufficienza renale, aumentando il rischio di ADR [art: 7.714.818]. Coniugazione di tioli è stata anche riportata, anche se questi rappresentano una piccola quantità (meno dell'1% dei metaboliti urinari per tutti i tioli combinati) [articolo: 23.052.971]. Questi metaboliti sono considerati reattivi e possono contribuire ad ADR anche se studi fino ad oggi sono stati in vitro o in organismi modello [art: 20.946.099] Diverse classi di trasportatori interagiscono con i FANS: trasportatori di anioni organici nel (famiglia hOAT) del rene e del tratto gastrointestinale, così come epatiche trasportatori di anioni organici (famiglia hOATP), multi-farmaco della famiglia delle proteine ​​resistenza dei trasportatori (MRPs) e il trasportatore peptide intestinale (SLC15A1). IBU è un acido debole e liposolubile quindi è possibile che possa essere in grado di attraversare le membrane senza la necessità di trasportatori specifici [articolo: 9.515.184]. E 'ancora chiaro che, se del caso, i trasportatori facilitano l'assorbimento di IBU e se questo ha un impatto per la distribuzione o di liquidazione, ma l'interazione di IBU con vari trasportatori ha rilevanza clinica per le interazioni farmaco-farmaco (DDI) [art: 21.389.119]. I trasportatori anioni organici SLC22A6 (hOAT1), SLC22A7 (hOAT2), SLC22A8 (hOAT3) e SLC22A9 (hOAT4) sono in grado di assorbimento di IBU in vitro [articolo: 12.388.633]. IBU interagisce anche con SLC22A6 (hOAT1) e SLC22A8 (hOAT3) per inibire l'assorbimento metotressato in un sistema di espressione degli ovociti di Xenopus [articolo: 22.072.415]. Per SLC22A6, S-IBU è un inibitore più forte di R-IBU, ma per entrambi i SLC22A8 entantiomers inibire altrettanto [articolo: 22.072.415]. Questo può rappresentare il meccanismo con cui fatali interazioni farmacologiche tra IBU e metotressato si verificano, con clearance del metotrexato diventare inibito che porta a livelli plasmatici del farmaco tossici [art: 22.072.415]. Un altro possibile meccanismo di interazioni farmaco-farmaco con metotressato non è attraverso i trasportatori MRP [art: 17.005.917]. IBU inibisce ABCC2 (MRP2) e ABCC4 (MRP4) assorbimento di methotrexate in vitro [articolo: 17.005.917]. Mentre IBU non è un substrato per le OATPs, SLCO1B1 (hOATP1B1) e SLCO1B3 (hOATP1B3) lo fa interagire con questi trasportatori [art: 21.389.119]. IBU stimola maggiore assorbimento di pravastatina e inibisce l'assorbimento di bromosulfophthalein in vitro [articolo: 21.389.119]. IBU è anche un inibitore non competitivo di SLC15A1 (hPEPT1, non raffigurato) nelle cellule epiteliali intestinali in vitro [articolo: 20.726.987]. Il trasportatore SLC15A1 facilita l'assorbimento di vari anti-biotici e farmaci anti-virali e gamma-aminolevulinico acido un farmaco usato nella terapia del cancro fotodinamica [articolo: 20.726.987]. Non è chiaro se IBU porta clinicamente rilevanti interazioni farmacologiche con questi farmaci in vivo. Dal momento che i FANS sono una delle classi più frequentemente utilizzati dei farmaci; si stima 6-24% degli adulti negli Stati Uniti potrebbe aver utilizzato FANS in un dato mese, quindi la sicurezza è fondamentale [art: 20.101.062]. Gli eventi avversi di IBU dato più considerazione clinica sono gastrointestinale (GI) emorragia o ulcera, e gli eventi cardiovascolari (CV). I dati sui singoli FANS possono essere difficili da trovare. Mentre sono stati riportati rari gravi malattie della pelle, come la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN) nei casi con l'uso di ibuprofene, questi sono estremamente rari, ad un tasso inferiore a 1 per 1 milione di utenti a settimana per la maggior parte dei FANS [art: 20101062]. Una delle motivazioni per la progettazione degli inibitori COX-2 selettivi o la famiglia di farmaci coxib è stato il rischio di eventi gastrointestinali dei FANS tradizionali [art: 23.163.547]. Tuttavia, diversi grandi studi e meta-analisi indicano che il rischio di effetti indesiderati GI con l'uso quotidiano IBU a breve termine sono stati lievi e non significativamente diverso da paracetamolo o placebo [articolo: 23.163.547]. studi di farmacogenomica suggeriscono che questi rischi possono essere modulati dalla variazione genetica [Articoli: 17.681.167. 18216720. 20.445.534]. Sulla scia di recesso del rofecoxib, l'attenzione è stata rivolta alla relativa rischio cardiovascolare di tutti i FANS. Una recente revisione sistematica che ha esaminato trentanove studi che coinvolgono IBU, ha trovato un odds ratio di 1,18 (1,11-1,25), o "a basso rischio" per gli eventi CV a basse dosi [art: 21.980.265]. Tuttavia, a dosi più elevate IBU ha aumentato il rischio di eventi cardiovascolari. Nel confronti a coppie IBU era rischio significativamente inferiore a quello diclofenac e etoricoxib e rischio leggermente, ma ancora significativamente superiore a naprossene [articolo: 21.980.265]. Negli studi di proteine ​​espresse, CYP2C9 favorito S-2-OH IBU e S-3-OH formazione IBU mentre CYP2C8 favorito R-2-OH formazione IBU [articolo: 9.296.349]. Le quantità relative dei diversi metaboliti IBU possono quindi essere modificati variazione di CYP2C9 e CYP2C8 a causa di questa preferenza stereospecific. In uno studio su 30 volontari sani bianco lucido, la clearance di IBU è stata ridotta in individui con la perdita di alleli funzionali del CYP2C9 e CYP2C8 [articolo: 19.480.553]. Quelli con entrambi CYP2C9 * 3 (n = 7), o CYP2C8 * 3 (n = 5) ha avuto spazio inferiore del racemico IBU mista che con CYP2C9 * 1 e CYP2C8 * 1 (n = 16) e quelli che avevano entrambi CYP2C8 * 3 e CYP2C9 * 2 (n = 2) ha avuto spazio significativamente inferiore (. non ci sono state persone che avevano CYP2C9 * 2 senza il CYP2C8 * 3 allele) [articolo: 19.480.553]. Se si guarda alla R-IBU da solo, CYP2C8 * 3 avevano significativamente più bassi livelli plasmatici. Gli individui con entrambi CYP2C8 * 3 e CYP2C9 * 2 avevano anche plasma significativamente più basso carbossi IBU, che gli importi di 2-OH IBU sono stati simili tra tutti i gruppi [art: 19.480.553]. Alcuni studi suggeriscono che questa riduzione della clearance che porta a livelli di IBU sostenuti può aumentare il rischio di eventi GI. In un piccolo studio di utilizzatori di FANS Italiani (n = 26, di cui 3 sono stati gli utenti IBU) con sanguinamento gastro-duodenale, non erano significativamente più alti frequenze di CYP2C9 * 1 / * 2 e CYP2C9 * 1 / * 3 genotipi nei casi rispetto ai controlli [articolo : 17681167]. L'associazione per la CYP2C9 * 2 e il rischio di sanguinamento è stato confermato anche in uno studio caso-controllo di utilizzatori di FANS spagnoli (n = 134, di cui 14 sono stati gli utenti IBU) [articolo: 18.216.720]. Nello studio spagnolo CYP2C8 * 3 è stato anche associato con il rischio di sanguinamento FANS legati, con il CYP2C8 combinato * 3 * -_CYP2C9 2_ aplotipo dover ulteriormente aumentato rischio [articolo: 18.216.720]. Uno studio in Francia che rappresenta utilizzatori di FANS non-aspirina di varie etnie (n = 57, 11 utenti IBU), non replicare l'associazione per CYP2C8, ma ha visto un aumento del rischio per il CYP2C9 * 3 e GI superiore sanguinamento acuto [articolo: 20.445.534]. Fino ad oggi un giornale ha guardato IBU efficacia e PGX: esaminando le varianti genomiche e la percezione del dolore sia con IBU o rofecoxib dopo l'intervento chirurgico per l'estrazione del dente del giudizio [articolo: 16.678.543]. A 48 ore dopo l'intervento, i pazienti con il GG o CG genotipo a rs20417 in PTGS2 hanno mostrato significativamente maggiore riduzione del dolore con IBU rispetto al rofecoxib, mentre quelli con genotipo CC ha avuto una migliore risposta al rofecoxib rispetto IBU [articolo: 16.678.543] (NB: questo gene si trova sul filo meno cromosomica, integrato sul PharmGKB al più filone, nella carta questo viene segnalato sul filo meno). La variante rs20417 in PTGS2 si trova nella regione del promotore e gli effetti fattore di trascrizione vincolante. Negli individui con il genotipo CC rs20417, PTGS2. e gli inibitori di conseguenza COX2 selettivi, possono essere di grande effetto per il dolore che per gli individui con il GG o CG genotipo dove COX-1 e FANS tradizionali come IBU sono più efficaci. Una zona interessante di PGX rispetto al IBU è come il farmaco può interagire con le varianti AMACR e modulare il rischio di cancro [articolo: 23.376.124]. Finora nessuno studio ha collegato l'interazione di IBU con AMACR di variazione genetica in AMACR. AMACR è gli enzimi responsabili della conversione di R a S IBU. AMACR interagisce anche con acido pristanico, un componente alimentare che si trova nella carne rossa e latticini e possono svolgere un ruolo nella sua disintossicazione. livelli di proteine ​​AMACR sono aumentati nelle cellule tumorali della prostata e una serie di altri tipi di tumore. Varianti in AMACR e le forme di splicing alternativo sono stati associati con il cancro. Al momento, non ci varianti hanno dimostrato di interagire in modo diverso con IBU. Mazaleuskaya Liudmila L, Theken Katherine N, Gong Li, Caroline Thorn F.