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Descrizione La metformina cloridrato è un farmaco ipoglicemizzante orale usato nel trattamento del diabete di tipo 2. Metformina cloridrato (N. N - dimethylimidodicarbonimidic diammide cloridrato) non è chimicamente o farmacologicamente correlata a tutte le altre classi di agenti ipoglicemizzante orale. La formula di struttura è come indicato: Metformina cloridrato è un bianco di composto cristallino biancastro con una formula molecolare di C 4 H 1 1N 5 • HCl e un peso molecolare di 165.63. Metformina cloridrato è facilmente solubile in acqua ed è praticamente insolubile in acetone, etere e cloroformio. Il pKa di metformina è 12.4. Il pH di una soluzione acquosa all'1% di metformina cloridrato è 6.68. Metformina cloridrato compresse contengono 500 mg, 850 mg o 1000 mg di metformina cloridrato. Inoltre, ogni compressa contiene i seguenti ingredienti inattivi: ipromellosa, magnesio stearato, glicole polietilene e povidone. Farmacologia clinica Meccanismo di azione La metformina è un agente ipoglicemizzante che migliora la tolleranza al glucosio nei pazienti con diabete di tipo 2, che riduce la glicemia basale e post-prandiale. I suoi meccanismi farmacologici di azione sono diverse dalle altre classi di agenti ipoglicemizzante orale. La metformina diminuisce la produzione epatica di glucosio, diminuisce l'assorbimento intestinale del glucosio, e migliora la sensibilità all'insulina, aumentando captazione periferica di glucosio e l'utilizzo. A differenza di sulfoniluree, metformina non produce ipoglicemia sia in pazienti con diabete di tipo 2 o di soggetti normali (tranne che in circostanze particolari, vedi PRECAUZIONI) e non provoca iperinsulinemia. Con la terapia con metformina, la secrezione di insulina rimane invariato durante il digiuno i livelli di insulina nel plasma e risposta insulinica giorno a lungo può effettivamente diminuire. farmacocinetica Assorbimento e biodisponibilità La biodisponibilità assoluta di metformina cloridrato 500 mg compresse proposta a digiuno è approssimativamente da 50 a 60%. Gli studi che utilizzano singole dosi orali di metformina cloridrato 500 mg a 1500 mg e 850 mg a 2550 mg, indicano che vi è una mancanza di proporzionalità della dose con dosi crescenti, che è dovuto alla diminuzione dell'assorbimento piuttosto che un'alterazione nella eliminazione. Il cibo diminuisce il grado di e ritarda leggermente l'assorbimento di metformina, come mostrato da una concentrazione di circa il 40% inferiore medio di picco plasmatico (C max), una zona inferiore del 25% sotto la concentrazione plasmatica curva (AUC), e 35 minuti prolungamento del tempo al picco di concentrazione plasmatica (T max) dopo somministrazione di una singola 850 mg di metformina con il cibo, rispetto allo stesso dosaggio della compressa digiuno somministrato. La rilevanza clinica di queste diminuzioni è sconosciuta. Distribuzione Il volume apparente di distribuzione (V / F) di metformina dopo singole dosi orali di metformina cloridrato 850 mg in media 654 & plusmn; 358 L. La metformina è trascurabile legato alle proteine plasmatiche, in contrasto con sulfoniluree, che sono proteine più del 90% vincolato. La metformina in eritrociti, molto probabilmente in funzione del tempo. Al solito dosi cliniche e gli orari di dosaggio di metformina, le concentrazioni plasmatiche allo steady di metformina vengono raggiunte entro 24 a 48 ore e sono generalmente & lt; 1 & micro; g / mL. Durante gli studi clinici controllati con metformina, i livelli plasmatici massimi di metformina non supera il 5 & micro; g / ml, anche alle dosi massime. Metabolismo ed eliminazione Endovenose studi monodose in soggetti normali dimostrano che la metformina viene escreto immodificato nelle urine e non subisce metabolismo epatico (metaboliti sono stati identificati negli esseri umani), né escrezione biliare. La clearance renale (vedi Tabella 1) è pari a circa 3,5 volte maggiore rispetto clearance della creatinina, che indica che la secrezione tubulare è la principale via di eliminazione metformina. Dopo somministrazione orale, circa il 90% del farmaco assorbita viene eliminata per via renale entro le prime 24 ore, con una eliminazione emivita plasmatica di circa 6,2 ore. Nel sangue, l'emivita di eliminazione è di circa 17,6 ore, suggerendo che la massa eritrocitaria può essere un compartimento di distribuzione. Popolazioni speciali I pazienti con diabete di tipo 2 In presenza di una funzione renale normale, non ci sono differenze tra farmacocinetica singola o multipla dose di metformina tra i pazienti con diabete di tipo 2 e di soggetti normali (vedi tabella 1), né vi è alcun accumulo di metformina in entrambi i gruppi a solita clinica dosi. Insufficienza renale Nei pazienti con ridotta funzionalità renale (in base alla clearance della creatinina misurata), plasma e sangue emivita di metformina è prolungata e la clearance renale è diminuita in proporzione alla diminuzione della clearance della creatinina (vedi Tabella 1; vedi anche AVVERTENZE). Insufficienza epatica Nessuno studio di farmacocinetica di metformina sono stati condotti in pazienti con insufficienza epatica. Geriatria Dati limitati provenienti da studi di farmacocinetica controllati di metformina in soggetti anziani sani suggeriscono che la clearance plasmatica totale di metformina è diminuita, l'emivita è prolungata, e la Cmax è aumentata, rispetto a soggetti giovani sani. Da questi dati, sembra che il cambiamento nella farmacocinetica metformina con l'invecchiamento è principalmente rappresentato da un cambiamento di funzione renale (vedi tabella 1). il trattamento con metformina non deve essere iniziato nei pazienti & gt; 80 anni di età a meno che la misurazione della clearance della creatinina dimostra che la funzione renale non viene ridotta. (Vedi AVVERTENZE e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Tabella 1. Selezionare Media (& plusmn;. S. D) Metformina parametri farmacocinetici A seguito di singole o multiple dosi orali di metformina a tutte le dosi somministrate a digiuno, tranne i primi 18 dosi di studi dosi multiple la concentrazione plasmatica di picco B c È ora di picco della concentrazione plasmatica d risultati combinati (mezzi medi) di cinque studi: età media 32 anni (range da 23 a 59 anni) Studio cinetico e fatto seguito la dose 19, dato il digiuno Soggetti anziani F, età media 71 anni (range 65 a 81 anni) g CL clearance della creatinina cr = normalizzato di superficie corporea di 1,73 m 2 Pediatria Dopo somministrazione di una singola metformina cloridrato 500 mg compresse per via orale con il cibo, media geometrica metformina Cmax e AUC differivano meno del 5% tra il 2 pazienti pediatrici di tipo diabetici (12 a 16 anni di età) e adulti sani abbinati al genere e peso (da 20 a 45 anni di età), tutti con funzionalità renale normale. Genere Metformina parametri farmacocinetici non differivano significativamente tra soggetti normali e pazienti con diabete di tipo 2 se analizzati in base al sesso (maschi = 19, femmine = 16). Allo stesso modo, in studi clinici controllati in pazienti con diabete di tipo 2, l'effetto ipoglicemizzante della metformina cloridrato compresse era paragonabile nei maschi e nelle femmine. Corsa Non sono stati condotti studi di parametri farmacocinetici metformina in base alla razza. In studi clinici controllati con metformina nei pazienti con diabete di tipo 2, l'effetto ipoglicemizzante era paragonabile nei bianchi (n = 249), neri (n = 51), e gli ispanici (n = 24). STUDI CLINICI In un doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico US studio clinico su pazienti obesi con diabete di tipo 2 la cui iperglicemia non è stata adeguatamente controllata con la gestione della dieta da sola (baseline glicemia a digiuno [FPG] di circa 240 mg / dL), il trattamento con metformina cloridrato (fino a 2550 mg / die) per 29 settimane hanno determinato significativi riduzioni medie nette glicemia a digiuno e postprandiale (PPG) e l'emoglobina A1c (HbA1c) di 59 mg / dL, 83 mg / dL, e 1,8%, rispettivamente, rispetto al gruppo placebo (vedere Tabella 2). Tabella 2. La metformina rispetto al placebo Riepilogo delle medie variazioni rispetto al basale * e glicemia a digiuno, HbA1c e del peso corporeo, in finale visita (29 settimane di studio) * Tutti i pazienti in terapia dieta al basale ** Non statisticamente significativa A 29 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo di metformina e gliburide, solo e in combinazione, è stato condotto in pazienti obesi con diabete di tipo 2 che erano riusciti a raggiungere un adeguato controllo glicemico, mentre sulle dosi massime di gliburide (baseline FPG di circa 250 mg / dl) (vedi Tabella 3). I pazienti randomizzati al braccio di combinazione hanno iniziato la terapia con metformina 500 mg e gliburide 20 mg. Alla fine di ogni settimana le prime quattro settimane dello studio, questi pazienti avevano i loro dosaggi di metformina sono aumentate di 500 mg, se non erano riusciti a raggiungere l'obiettivo glicemia a digiuno. Dopo quattro settimane, tali aggiustamenti del dosaggio sono stati effettuati mensilmente, anche se nessun paziente è stato permesso di superare i 2500 mg di metformina. I pazienti nel braccio metformina solo (metformina e placebo) ha seguito lo stesso schema di titolazione. Alla fine del processo, circa il 70% dei pazienti nel gruppo di combinazione sono stati in terapia con metformina 2000 mg / gliburide 20 mg o metformina 2500 mg / gliburide 20 mg. I pazienti randomizzati per continuare gliburide sperimentato un peggioramento del controllo glicemico, con incrementi medi della glicemia a digiuno, PPG, e HbA1c di 14 mg / dL, 3 mg / dL e 0,2%, rispettivamente. Al contrario, quelli randomizzati a metformina cloridrato (fino a 2500 mg / die) è registrato un lieve miglioramento, con riduzioni medie di FPG, PPG, e HbA1c di 1 mg / dL, 6 mg / dL e 0,4%, rispettivamente. La combinazione di metformina e gliburide era efficace nel ridurre i livelli FPG, PPG e HbA1c da 63 mg / dL, 65 mg / dL, e 1,7% rispettivamente. Rispetto ai risultati del trattamento con il solo gliburide, le differenze nette con trattamento di combinazione sono stati - 77 mg / dL, - 68 mg / dL e -1,9%, rispettivamente (vedi tabella 3). Tabella 3. combinata metformina / Glyburide (pettine) vs Glyburide (Glyb) o metformina (TEM) Monoterapia: Riepilogo delle medie variazioni rispetto al basale * e glicemia a digiuno, HbA1c e Peso corporeo, in finale visita (29 settimane di studio) * Tutti i pazienti trattati con gliburide, 20 mg / die, al basale ** non statisticamente significativa L'entità del calo di digiuno la concentrazione di glucosio nel sangue dopo l'istituzione di metformina cloridrato compresse terapia è stata proporzionale al livello di iperglicemia a digiuno. I pazienti con diabete di tipo 2 con concentrazioni di glucosio a digiuno superiori sperimentato maggiori declini in glucosio nel plasma e emoglobina glicosilata. Negli studi clinici, la metformina, da soli o in combinazione con una sulfonilurea, abbassato dire trigliceridi a digiuno, colesterolo totale, e livelli di colesterolo LDL e non ha avuto effetti negativi su altri livelli di lipidi (vedi tabella 4). Tabella 4. Sintesi della percentuale media Cambiamento dal basale delle variabili principali siero dei lipidi a visita Final (29 settimane studi) La metformina rispetto al placebo Colesterolo totale (mg / dL) La variazione media% alla visita finale Trigliceridi totali (mg / dL) La variazione media% alla visita finale La variazione media% alla visita finale La variazione media% alla visita finale In contrasto con sulfoniluree, peso corporeo di individui su metformina tendeva a rimanere stabile o addirittura diminuire leggermente (vedere Tabelle 2 e 3). A 24 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo di metformina più insulina o insulina più placebo è stato condotto in pazienti con diabete di tipo 2 che non sono riusciti a raggiungere un adeguato controllo glicemico con insulina da sola (vedi tabella 5). I pazienti randomizzati a ricevere metformina più insulina raggiunto una riduzione di HbA1c di 2,10%, a fronte di una riduzione del 1,56% di HbA1c raggiunto da insulina più placebo. Il miglioramento del controllo glicemico è stato raggiunto alla visita di studio finale con il 16% in meno di insulina, 93,0 U / die vs 110,6 U / die, metformina più insulina o insulina più placebo, rispettivamente, p = 0,04. Tabella 5. combinata metformina / insulina rispetto al placebo / insulina Sintesi dei cambiamenti medi rispetto al basale in HbA1c e la dose di insulina giornaliera -16,08 & Plusmn; 7.77 b un aumento statisticamente significativo di analisi della covarianza utilizzando al basale come covariata (p = 0,04) Non significativo utilizzando l'analisi della varianza (valori riportati in tabella) b statisticamente significativa per l'insulina (p = 0,04) Un secondo in doppio cieco, controllato con placebo (n = 51), con 16 settimane di trattamento randomizzato, ha dimostrato che nei pazienti con diabete di tipo 2 controllato con insulina, per 8 settimane con una media 1c HbA di 7,46 & plusmn; 0,97%, l'aggiunta di metformina ha mantenuto il controllo glicemico simile (HbA1c 7.15 & plusmn; 0.61 contro 6.97 & plusmn;, 0,62 di metformina più insulina e placebo più insulina, rispettivamente) con il 19% in meno di insulina rispetto al basale (riduzione di 23,68 & plusmn; 30.22 contro un aumento di 0,43 & plusmn; 25.20 unità di metformina più insulina e placebo più insulina, p & lt; 0,01). Inoltre, questo studio ha dimostrato che la combinazione di metformina più insulina provocato riduzione del peso corporeo di 3.11 & plusmn; 4.30 lbs, rispetto ad un aumento di 1,30 & plusmn; 6.08 libbre per placebo più insulina, p = 0,01. Gli studi clinici pediatrici In un doppio cieco, controllato con placebo in pazienti pediatrici di età compresa tra 10 a 16 anni con diabete di tipo 2 (media FPG 182.2 mg / dl), il trattamento con metformina cloridrato (fino a 2000 mg / die) per un massimo di 16 settimane (media durata del trattamento 11 settimane) ha comportato una significativa riduzione netta media di FPG di 64,3 mg / dl, rispetto al placebo (vedere Tabella 6). Tabella 6. metformina rispetto al placebo (Pediatria a) Riepilogo delle medie variazioni rispetto al basale * e Glicemia e del peso corporeo alla Visita Finale a pazienti pediatrici età media 13,8 anni (range 10 a 16 anni) * Tutti i pazienti in terapia con dieta al basale ** Non statisticamente significativa Indicazioni e impiego Metformina cloridrato compresse, in monoterapia, sono indicati come aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2. La metformina è indicata nei pazienti di 10 anni di età e anziani. La metformina può essere usato in concomitanza con una sulfonilurea o di insulina per migliorare il controllo glicemico negli adulti (17 anni di età ed oltre). Controindicazioni La metformina è controindicata nei pazienti con: 1. malattia renale o disfunzione renale (ad esempio, come suggerito da livelli di creatinina sierica ≥1.5 mg / dl [maschi], ≥1.4 mg / dL [femmine] o clearance della creatinina anomala) che possono anche derivare da condizioni come il collasso cardiovascolare (shock) , infarto miocardico acuto, e la setticemia (vedi avvertenze e precauzioni). 2. L'insufficienza cardiaca congestizia che richiedono un trattamento farmacologico. 3. Ipersensibilità a metformina cloridrato. 4. acuta o acidosi metabolica cronica, tra cui chetoacidosi diabetica, con o senza coma. chetoacidosi diabetica dovrebbero essere trattati con insulina. La metformina deve essere temporaneamente interrotto nei pazienti sottoposti a studi radiologici che coinvolgono somministrazione intravascolare di mezzi di contrasto iodati, perché l'uso di tali prodotti può comportare l'alterazione della funzione renale acuta. (Vedi anche PRECAUZIONI.) Avvertenze L'acidosi lattica è una rara, ma grave, complicanza metabolica che può verificarsi a causa dell'accumulo di metformina durante il trattamento con metformina; quando si verifica, è fatale in circa il 50% dei casi. L'acidosi lattica può verificarsi anche in associazione con una serie di condizioni fisiopatologiche, tra cui il diabete mellito, e ogni volta che vi sia una significativa ipoperfusione tissutale e ipossiemia. L'acidosi lattica è caratterizzata da elevati livelli di lattato nel sangue (& gt; 5 mmol / L), diminuzione del pH del sangue, disturbi elettrolitici con un aumento del gap anionico, e un aumento del rapporto lattato / piruvato. Quando la metformina è implicato come causa di acidosi lattica, i livelli plasmatici di metformina & gt; 5 & micro; g / ml sono generalmente trovata. L'incidenza di acidosi lattica in pazienti trattati con metformina cloridrato è molto bassa (circa 0,03 casi / 1000 pazienti-anno, con circa 0.015 casi mortali / 1000 anni-paziente). In più di 20.000 pazienti-anno di esposizione a metformina negli studi clinici, non vi sono state segnalazioni di acidosi lattica. I casi segnalati si sono verificati principalmente in pazienti diabetici con insufficienza renale significativa, tra cui la malattia sia intrinseca renale e ipoperfusione renale, spesso nel contesto di molteplici problemi chirurgici / medici concomitanti e più farmaci concomitanti. I pazienti con insufficienza cardiaca congestizia che necessitano di trattamento farmacologico, in particolare quelli con insufficienza cardiaca congestizia instabile o acuta che sono a rischio di ipoperfusione e ipossiemia, sono ad aumentato rischio di acidosi lattica. Il rischio di acidosi lattica aumenta con il grado di disfunzione renale e l'età del paziente. Il rischio di acidosi lattica può, pertanto, essere notevolmente diminuita di un controllo regolare della funzione renale nei pazienti che assumevano metformina e con l'uso della dose minima efficace di metformina. In particolare, il trattamento degli anziani dovrebbe essere accompagnata da un attento monitoraggio della funzione renale. il trattamento con metformina non deve essere iniziato nei pazienti & sup3; 80 anni di età a meno che la misurazione della clearance della creatinina dimostra che la funzione renale non viene ridotta, in quanto questi pazienti sono più suscettibili allo sviluppo di acidosi lattica. Inoltre, metformina deve essere prontamente sospesa in presenza di qualsiasi condizione associata con ipossiemia, disidratazione, o sepsi. A causa della funzionalità epatica compromessa può limitare in modo significativo la capacità di eliminare il lattato, metformina deve essere generalmente evitato nei pazienti con evidenza clinica o di laboratorio della malattia epatica. I pazienti devono essere avvertiti contro l'eccessiva assunzione di alcol, acuta o cronica, durante l'assunzione di metformina, dal momento che l'alcol potenzia gli effetti della metformina cloridrato sul metabolismo del lattato. Inoltre, la metformina deve essere interrotto temporaneamente prima di qualsiasi studio radiocontrast intravascolare e per qualsiasi intervento chirurgico (vedi anche PRECAUZIONI). L'insorgenza di acidosi lattica spesso è sottile, e accompagnato solo da sintomi non specifici come malessere, mialgie, distress respiratorio, aumentando sonnolenza, e non specifici disturbi addominali. Ci possono essere associati ipotermia, ipotensione, e bradiaritmie resistenti con più acidosi marcata. Il paziente e il medico del paziente devono essere informati della possibile importanza di tali sintomi e il paziente dovrebbe essere incaricato di informare il medico immediatamente se si verificano (vedi anche PRECAUZIONI). La metformina deve essere sospeso fino a quando è chiarita la situazione. elettroliti sierici, chetoni, glucosio nel sangue e, se indicato, pH del sangue, livelli di lattato, e anche i livelli di metformina nel sangue possono essere utili. Una volta che un paziente è stabilizzato con un qualsiasi livello di dose di metformina, sintomi gastrointestinali, che sono comuni durante l'inizio della terapia, è improbabile che siano correlati al farmaco. Più tardi comparsa di sintomi gastrointestinali potrebbe essere dovuto ad acidosi lattica o altre malattie gravi. I livelli di digiuno del lattato plasmatico venoso al di sopra del limite superiore della norma, ma inferiore a 5 mmol / L nei pazienti che assumevano metformina non indicano necessariamente imminente acidosi lattica e può essere spiegabile da altri meccanismi, come il diabete o l'obesità come scarsamente controllata, attività fisica vigorosa, o problemi tecnici di manipolazione dei campioni. (Vedi anche PRECAUZIONI.) L'acidosi lattica deve essere sospettata in ogni paziente diabetico con acidosi metabolica manca evidenza di chetoacidosi (chetonuria e chetonemia). L'acidosi lattica è una emergenza medica che deve essere trattata in ambiente ospedaliero. In un paziente con acidosi lattica che sta assumendo la metformina, il farmaco deve essere interrotto immediatamente e misure generali di supporto prontamente istituito. Poiché la metformina cloridrato è dializzabile (con una distanza di fino a 170 ml / min in buone condizioni emodinamiche), si raccomanda pronta emodialisi per correggere l'acidosi e rimuovere la metformina accumulato. Tale gestione si traduce spesso in rapida inversione di sintomi e di recupero. (Vedere anche CONTROINDICAZIONI E PRECAUZIONI.) Precauzioni Generale Monitoraggio della funzionalmente renale La metformina è noto per essere sostanzialmente escreta per via renale, e il rischio di accumulo di metformina e acidosi lattica aumenta con il grado di compromissione della funzione renale. Così, i pazienti con livelli di creatinina sierica al di sopra del limite superiore del valore normale per la loro età non dovrebbero ricevere la metformina. Nei pazienti con età avanzata, la metformina deve essere attentamente titolato per stabilire la dose minima per un adeguato effetto glicemico, perché l'invecchiamento è associato con ridotta funzionalità renale. Nei pazienti anziani, in particolare quelli & gt; 80 anni di età, la funzionalità renale deve essere monitorata regolarmente e, in generale, la metformina non dovrebbero essere titolati alla dose massima (vedi AVVERTENZE e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Prima di iniziare la terapia con metformina e almeno una volta all'anno da allora in poi, la funzione renale deve essere valutato e verificato come normale. In pazienti in cui è anticipato lo sviluppo di disfunzione renale, la funzione renale deve essere valutata con maggiore frequenza e metformina interrotto se evidenza di insufficienza renale è presente. L'utilizzo di farmaci concomitanti che possono influire sulla funzionalità renale o metformina disposition - trattamenti concomitanti (s) che possono influire sulla funzionalità renale o provocare cambiamenti significativi emodinamica o possono interferire con la disposizione di metformina, come ad esempio farmaci cationici che sono eliminati attraverso secrezione tubulare renale (vedere PRECAUZIONI. Interazioni con altri farmaci), deve essere usato con cautela. studi radiografici comportano l'uso di materiali intravascolari iodati di contrasto (per esempio, urogram endovenosa, colangiografia endovenosa, angiografia e computerizzata tomografia (CT) con mezzi di contrasto intravascolari) - studi di contrasto intravascolari con materiali iodati può portare ad alterazioni della funzione renale acuta e sono state associate con acidosi lattica in pazienti trattati con metformina (vedere CONTROINDICAZIONI). Pertanto, nei pazienti in cui è prevista tale studio, la metformina deve essere temporaneamente interrotto al momento della o prima della procedura, e trattenuto per 48 ore successive alla procedura e rifondato solo dopo che la funzione renale sia stata rivalutata e risultato essere normale . Uniti - hypoxic collasso cardiovascolare (shock) da qualsiasi causa, insufficienza cardiaca congestizia acuta, infarto miocardico acuto e di altre condizioni caratterizzate da ipossiemia sono stati associati con acidosi lattica e può anche causare azotemia prerenale. Quando tali eventi si verificano in pazienti in terapia con metformina, il farmaco deve essere prontamente interrotto. Procedure chirurgiche - La terapia metformina deve essere temporaneamente sospeso per qualsiasi procedura chirurgica (ad eccezione delle procedure minori non associati con l'assunzione limitata di cibo e liquidi) e non deve essere ripresa fino assunzione orale del paziente ha ripreso e la funzione renale è stata valutata come normale. aspirazione d'alcol L'alcol è noto per potenziare l'effetto della metformina sul metabolismo lattato. I pazienti, quindi, dovrebbero essere avvertiti di evitare l'eccessiva assunzione di alcol, acuta o cronica, mentre riceve la metformina. funzionalmente epatica Dal momento che la funzione epatica è stata associata con alcuni casi di acidosi lattica, la metformina deve essere generalmente evitato nei pazienti con evidenza clinica o di laboratorio della malattia epatica. La vitamina B 12 livelli - Negli studi clinici controllati di metformina di 29 settimane la durata, una diminuzione a livelli subnormali di precedenza normali siero di vitamina B 12 livelli, senza manifestazioni cliniche, è stata osservata in circa il 7% dei pazienti. Tale diminuzione, forse a causa di interferenze con B 12 assorbimento dal B 12- intrinseca complesso fattore, è, tuttavia, molto raramente associata ad anemia e sembra essere rapidamente reversibile con la sospensione della metformina o vitamina B 12 supplementazione. Misurazione dei parametri ematologici su base annua è consigliato nei pazienti trattati con metformina e eventuali anomalie apparenti deve essere adeguatamente studiata e gestita (vedi PRECAUZIONI. I test di laboratorio). Alcuni individui (quelli con inadeguato di vitamina B 12 o di calcio assunzione o assorbimento) sembrano essere predisposti a sviluppare sotto della norma di vitamina B 12 livelli. In questi pazienti, di routine siero vitamina B 1 2 misurazioni a due o tre intervalli di anni possono essere utili. Variazione dello stato clinico dei pazienti affetti da precedentemente controllata per il diabete di tipo 2 Un paziente con diabete di tipo 2 precedentemente controllato con metformina che sviluppa anomalie di laboratorio o malattia clinica (soprattutto vaghi e mal definiti malattia) dovrebbero essere valutati tempestivamente per la prova di chetoacidosi o acidosi lattica. Si devono valutare elettroliti sierici e chetoni, glicemia e, se indicato, pH del sangue, lattato, piruvato, e livelli di metformina. In caso di qualsiasi forma di acidosi, la metformina deve essere sospeso immediatamente e le altre appropriate misure correttive (vedi anche AVVERTENZE). Hypoglycemia - L'ipoglicemia non si verifica in pazienti trattati con metformina da sola in circostanze normali di utilizzo, ma potrebbe verificarsi quando l'apporto calorico è carente, quando un intenso esercizio fisico non è compensato dai supplementazione calorica, o durante l'uso concomitante con altri agenti ipoglicemizzanti (come sulfoniluree) o etanolo. I pazienti anziani, debilitati o malnutriti, e quelli con insufficienza surrenalica o ipofisaria o intossicazione da alcol sono particolarmente suscettibili agli effetti ipoglicemici. L'ipoglicemia può essere difficile da riconoscere negli anziani e nelle persone che stanno assumendo farmaci beta-bloccanti adrenergici. La perdita di controllo del glucosio nel sangue Quando un paziente stabilizzato con un qualsiasi regime diabetico è esposto a stress quali febbre, traumi, infezioni, o la chirurgia, può verificarsi una temporanea perdita di controllo glicemico. In tali casi, può essere necessario trattenere metformina e amministrare temporaneamente insulina. La metformina può essere ripreso dopo l'episodio acuto è stato risolto. L'efficacia dei farmaci antidiabetici orali in riduzione del glucosio nel sangue per un livello prefissato diminuisce in molti pazienti per un periodo di tempo. Questo fenomeno, che può essere dovuto alla progressione della malattia sottostante o ridotta capacità di risposta al farmaco, conosciuta come fallimento secondario, va distinta dal fallimento primario nel quale il farmaco è inefficace durante la terapia iniziale. Se si verifica fallimento secondario con metformina o sulfonilurea in monoterapia, terapia combinata con metformina e sulfonilurea può provocare una risposta. Se si verifica fallimento secondario con metformina / sulfonilurea la terapia combinata, può essere necessario prendere in considerazione alternative terapeutiche tra cui l'inizio della terapia insulinica. Informazioni per i pazienti I pazienti devono essere informati dei potenziali rischi e benefici di metformina e di modi alternativi di terapia. Dovrebbero anche essere informati circa l'importanza di aderenza alle istruzioni dietetiche, di un programma di esercizio fisico regolare, e del controllo periodico del glucosio nel sangue, l'emoglobina glicosilata, la funzione renale e dei parametri ematologici. I rischi di acidosi lattica, i suoi sintomi e le condizioni che predispongono al suo sviluppo, come indicato nelle segnalazioni e nelle sezioni precauzioni, dovrebbero essere spiegati ai pazienti. I pazienti devono essere avvisati di interrompere immediatamente metformina e di informare immediatamente il proprio operatore sanitario se l'iperventilazione inspiegabile, mialgia, malessere, sonnolenza insolita, o altri sintomi non specifici si verificano. Una volta che un paziente è stabilizzato con un qualsiasi livello di dose di metformina, sintomi gastrointestinali, che sono comuni durante l'inizio della terapia con metformina, è improbabile che siano correlati al farmaco. Più tardi comparsa di sintomi gastrointestinali potrebbe essere dovuto ad acidosi lattica o altre malattie gravi. I pazienti devono essere informati contro l'eccessiva assunzione di alcol, acuta o cronica, mentre riceve la metformina. metformina cloridrato sola solito non causano ipoglicemia, anche se può verificarsi quando la metformina viene utilizzato in combinazione con sulfoniluree orali ed insulina. Quando si inizia la terapia di combinazione, il rischio di ipoglicemia, i suoi sintomi e trattamento, e le condizioni che predispongono al suo sviluppo devono essere spiegati ai pazienti e familiari responsabili. (Vedere Informazioni paziente stampata sotto.) Test di laboratorio Risposta a tutte le terapie diabetici dovrebbe essere monitorato da misurazioni periodiche di glicemia a digiuno e livelli di emoglobina glicosilata, con l'obiettivo di diminuire questi livelli verso il range di normalità. Durante la titolazione della dose iniziale, digiuno glucosio può essere utilizzato per determinare la risposta terapeutica. Successivamente, sia il glucosio e di emoglobina glicosilata devono essere monitorati. Le misurazioni di emoglobina glicosilata possono essere particolarmente utili per valutare il controllo a lungo termine (vedi anche DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). monitoraggio iniziale e periodico dei parametri ematologici (ad esempio, l'emoglobina / ematocrito e gli indici di globuli rossi) e la funzione renale (creatinina sierica) devono essere eseguiti, almeno su base annua. Mentre anemia megaloblastica raramente è stato visto con la terapia con metformina, se questo si sospetta, carenza di vitamina B12 dovrebbe essere esclusa. Interazioni con altri farmaci (evalution clinica di interazioni farmacologiche condotte con metformina) Glyburide In uno studio di interazione a dose singola in pazienti affetti da diabete di tipo 2, la co-somministrazione di metformina e gliburide non ha comportato alcun cambiamento in entrambe farmacocinetica metformina o farmacodinamica. Le diminuzioni della gliburide AUC e Cmax sono stati osservati, ma erano altamente variabile. La natura singola dose di questo studio e la mancanza di correlazione tra i livelli ematici gliburide e effetti farmacodinamici, rende il significato clinico di questa interazione incerta (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE: metformina concomitante e Oral sulfonilurea Terapia in pazienti adulti). Furosemide Una singola dose, studio di interazione farmacologica con metformina-furosemide in soggetti sani ha dimostrato che i parametri farmacocinetici di entrambi i composti sono state colpite da co-somministrazione. Furosemide aumentato il plasma metformina e sangue Cmax del 22% e l'AUC di sangue del 15%, senza alcun cambiamento significativo nella clearance renale di metformina. Quando somministrato con metformina, la Cmax e l'AUC di furosemide sono stati il 31% e il 12% più piccolo, rispettivamente, rispetto a quando somministrato da solo, e l'emivita terminale è diminuita del 32%, senza alcun cambiamento significativo nella clearance renale furosemide. Non sono disponibili informazioni circa l'interazione di metformina e furosemide quando co-somministrato cronicamente. nifedipina Una singola dose, studio di interazione farmacologica con metformina-nifedipina in volontari sani ha dimostrato che la co-somministrazione di nifedipina maggiore metformina plasmatica Cmax e dell'AUC del 20% e del 9%, rispettivamente, e ha aumentato la quantità escreta nelle urine. Tmax e l'emivita non sono stati influenzati. Nifedipina sembra aumentare l'assorbimento di metformina. La metformina ha avuto effetti minimi sul nifedipina. I farmaci cationici farmaci cationici (ad esempio amiloride, digossina, morfina, procainamide, chinidina, chinina, ranitidina, triamterene, trimetoprim, o vancomicina) che vengono eliminati tramite secrezione tubulare renale teoricamente hanno il potenziale di interazione con metformina competendo per i sistemi di trasporto tubulare renale. Tale interazione tra metformina e cimetidina orale è stato osservato in volontari sani di entrambi, gli studi di interazione farmacologica con metformina-cimetidina singole e multiple dosi, con un aumento del 60% nel picco plasmatico metformina e le concentrazioni di sangue intero e un aumento del 40% nel plasma e metformina AUC sangue intero. Non c'era nessun cambiamento nella eliminazione emivita nello studio monodose. Metformina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica cimetidina. Anche se tali interazioni rimangono teorica (ad eccezione di cimetidina), attento aggiustamento monitoraggio e la dose al paziente di metformina e / o il farmaco interferisce è raccomandato nei pazienti che stanno assumendo farmaci cationici che sono escreti attraverso il sistema di secrezione tubulare renale prossimale. Altro Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità Gravidanza Effetti teratogeni: gravidanza categoria B. Le madri che allattano uso pediatrico uso Geriatric Reazioni avverse I pazienti pediatrici SOVRADOSAGGIO Dosaggio e Amministrazione Popolazioni specifico paziente (Vedi AVVERTENZE.) Come dotazione Erogare in un contenitore stretto, resistente alla luce. INFORMAZIONE DEL PAZIENTE Ci possono essere nuove informazioni. Qual è la metformina? Informi il medico se è incinta o sta pianificando una gravidanza. Consigli generali sui medicinali soggetti a prescrizione
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