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Motilium è indicato per il sollievo dei sintomi di nausea e vomito. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Motilium deve essere utilizzato alla dose minima efficace per il minor tempo necessario per controllare la nausea e il vomito. Si raccomanda di prendere Motilium orale prima dei pasti. Se preso dopo i pasti, l'assorbimento del farmaco è piuttosto rallentato. I pazienti dovrebbero cercare di prendere ogni dose al tempo previsto. Se una dose programmata è mancato, la dose deve essere omessa e il consueto schema di dosaggio riprende. La dose non deve essere raddoppiata per compensare la dose dimenticata. Normalmente, la durata massima del trattamento non dovrebbe superare una settimana. Vedere paragrafo 4.4. per maggiori informazioni. Adulti e adolescenti (12 anni di età e anziani e con un peso di 35 kg o più) Un 10mg tablet fino a tre volte al giorno con una dose massima di 30 mg al giorno. Neonati, bambini (meno di 12 anni di età) e adolescenti di peso inferiore a 35 kg A causa della necessità di un dosaggio accurato, compresse Motilium non sono adatti per l'uso nei bambini e adolescenti di peso inferiore a 35 kg. Motilium è controindicato in caso di insufficienza epatica moderata o grave (vedere paragrafo 4.3). modifica della dose in pazienti con insufficienza epatica lieve non è tuttavia necessaria (vedere paragrafo 5.2). Dal momento che l'emivita di eliminazione del domperidone è prolungata in caso di insufficienza renale grave, sulla somministrazione ripetuta, la frequenza di somministrazione di Motilium deve essere ridotta a una o due volte al giorno a seconda della gravità della perdita di valore, e la dose può essere necessario ridurre. Tali pazienti in terapia prolungata devono essere regolarmente (vedere paragrafi 4.4 e 5.2) Motilium è controindicato nelle seguenti situazioni: • Ipersensibilità nota a domperidone o uno qualsiasi degli eccipienti • rilascio di prolattina pituitaria tumorale (prolattinoma). • quando la stimolazione della motilità gastrica potrebbe essere ad es dannosa nei pazienti con emorragia gastrointestinale, ostruzione meccanica o perforazione. • nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (vedere paragrafo 5.2). • in pazienti che hanno conosciuto il prolungamento esistente di intervalli di conduzione cardiaca, in particolare QTc, pazienti con disturbi elettrolitici significativi o malattie cardiache sottostanti come l'insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.4) • co-somministrazione con farmaci QT prolungamento (vedere paragrafo 4.5) • co-somministrazione con potenti inibitori del CYP3A4 (indipendentemente dalla loro effetti prolungamento QT) (vedere paragrafo 4.5) 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso Domperidone è stato associato con un prolungamento dell'intervallo QT dell'elettrocardiogramma. Durante la sorveglianza post-marketing, ci sono stati casi molto rari di prolungamento dell'intervallo QT e torsioni di punta nei pazienti che assumono domperidone. Questi rapporti inclusi pazienti con fattori di confondimento di rischio, alterazioni elettrolitiche e trattamenti concomitanti che possono essere stati concause (vedere paragrafo 4.8). Studi epidemiologici hanno dimostrato che domperidone è stato associato ad un aumento del rischio di aritmie ventricolari gravi o morte cardiaca improvvisa (vedere paragrafo 4.8). Un rischio più elevato è stato osservato nei pazienti di età superiore ai 60 anni, i pazienti che assumono dosi giornaliere superiori a 30 mg, e pazienti contemporaneamente l'assunzione di farmaci di prolungamento dell'intervallo QT o inibitori del CYP3A4. Il domperidone dovrebbe essere utilizzato alla dose minima efficace in adulti e bambini. Domperidone è controindicato nei pazienti con nota prolungamento esistente di intervalli di conduzione cardiaca, in particolare QTc, in pazienti con disturbi significativi elettrolitici (ipopotassiemia, iperkaliemia, ipomagnesiemia), o bradicardia, o in pazienti con malattie cardiache sottostanti come l'insufficienza cardiaca congestizia a causa di un aumento del rischio di aritmia ventricolare (vedere paragrafo 4.3.). disturbi elettrolitici (ipopotassiemia, iperkaliemia, ipomagnesiemia) o bradicardia sono noti per essere le condizioni che aumentano il rischio proaritmici. Il trattamento con domperidone dovrebbe essere interrotto se segni o sintomi si verificano che possono essere associati con aritmia cardiaca, e le pazienti dovrebbero consultare il proprio medico. I pazienti devono essere avvisati di segnalare tempestivamente eventuali sintomi cardiaci. Anche se gli effetti collaterali neurologici sono rari (vedere paragrafo 4.8), il rischio di effetti collaterali neurologici è più elevata nei bambini piccoli poiché le funzioni metaboliche e la barriera emato-encefalica non sono completamente sviluppati nei primi mesi di vita. Il sovradosaggio può causare sintomi extrapiramidali nei bambini, ma altre cause devono essere prese in considerazione. L'emivita di eliminazione del domperidone è prolungata in caso di insufficienza renale grave. Per la somministrazione ripetuta, la frequenza di somministrazione di Motilium deve essere ridotta a una o due volte al giorno a seconda della gravità dell'insufficienza renale. La dose può essere necessario ridurre. Le compresse rivestite con film contengono lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio Lapp non devono assumere questo medicinale. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione La principale via metabolica del domperidone è attraverso il CYP3A4. Dati in vitro suggeriscono che l'uso concomitante di farmaci che inibiscono significativamente questo enzima può determinare un aumento dei livelli plasmatici di domperidone. rischio di insorgenza di prolungamento dell'intervallo QT Maggiore, a causa di interazioni farmacodinamiche e / o farmacocinetiche. L'uso concomitante delle seguenti sostanze è controindicata QTc prolungare medicinali • antiaritmici di classe IA (ad esempio disopiramide, idrochinidina, chinidina) • antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, dofetilide, dronedarone, ibutilide, sotalolo) • alcuni antipsicotici (ad esempio aloperidolo, pimozide, sertindolo) • alcuni antidepressivi (ad esempio citalopram, escitalopram) • alcuni antibiotici (ad esempio eritromicina, levofloxacina, moxifloxacina, spiramicina) • alcuni agenti antifungini (ad esempio pentamidina) • alcuni agenti antimalarici (in particolare alofantrina, lumefantrina) • alcuni medicinali gastro-intestinale (ad esempio cisapride, dolasetron, prucalopride) • alcuni antistaminici (ad esempio mequitazina, mizolastina) • alcuni farmaci utilizzati nel cancro (ad esempio toremifene, vandetanib, vincamina) • altri farmaci (es bepridil, difemanile, metadone) inibitori potenti del CYP3A4 (indipendentemente dalla loro effetti prolungamento QT), i. e .: • inibitori della proteasi • azoli antifungini sistemici • alcuni macrolidi (eritromicina, claritromicina, telitromicina) L'uso concomitante delle seguenti sostanze non è raccomandato moderati inibitori del CYP3A4 cioè diltiazem, verapamil e alcuni macrolidi. L'uso concomitante delle seguenti sostanze richiede cautela in uso Cautela con bradicardia e farmaci ipopotassiemia inducono, così come con i seguenti macrolidi coinvolti nel prolungamento dell'intervallo QT: azitromicina e roxitromicina (claritromicina è controindicato in quanto è un potente inibitore del CYP3A4). L'elenco delle sostanze è rappresentativo e non esaustivo. in vivo farmacocinetica / studi di interazione farmacodinamica separati con ketoconazolo per via orale o eritromicina orale in soggetti sani hanno confermato una marcata inibizione del CYP3A4 mediato metabolismo di primo passaggio del domperidone da questi farmaci. Con la combinazione di 10mg domperidone orale quattro volte al giorno e ketoconazolo 200 mg due volte al giorno, un prolungamento dell'intervallo QTc medio di 9,8 msec è stato osservato nel corso del periodo di osservazione, con cambiamenti in singoli punti di tempo variabili da 1,2 a 17,5 msec. Con la combinazione di domperidone 10 mg quattro volte al giorno ed eritromicina orale 500 mg tre volte al giorno, significa QTc durante il periodo di osservazione è stata prolungata da 9,9 msec, con cambiamenti in singoli punti di tempo che vanno da 1,6 a 14,3 msec. Sia la Cmax e l'AUC di domperidone allo steady-state sono state aumentate di circa tre volte in ciascuno di questi studi di interazione. In questi monoterapia studi domperidone a 10 mg somministrato per via orale quattro volte al giorno hanno aumenti della media QTc di 1,6 msec (studio ketoconazolo) e 2.5 msec (studio eritromicina), mentre la monoterapia con ketoconazolo (200 mg due volte al giorno) ha portato ad un aumento del QTc di 3.8 e 4.9 msec rispettivamente, durante il periodo di osservazione. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Ci sono limitati dati post-marketing sull'uso del domperidone nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva a dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3). Motilium deve essere usato in gravidanza solo se è giustificato dai benefici terapeutici attesi. Domperidone è escreto nel latte umano e neonati allattati al seno ricevono meno dello 0,1% della dose adattata al peso materno. Il verificarsi di effetti avversi, in particolare effetti cardiaci non si può escludere dopo l'esposizione attraverso il latte materno. Una decisione dovrebbe essere se interrompere l'allattamento o interrompere / astenersi dalla terapia con domperidone tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Si deve usare cautela in caso di fattori di rischio prolungamento QTc in neonati allattati al seno. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari Motilium non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Tabella delle reazioni avverse La sicurezza di Motilium è stata valutata in studi clinici e nell'esperienza post-marketing. Gli studi clinici inclusi 1275 pazienti con dispepsia, malattia da reflusso gastro-esofageo (MRGE), sindrome dell'intestino irritabile (IBS), nausea e vomito o altre condizioni correlate in 31 studi in doppio cieco, controllato con placebo. Tutti i pazienti sono stati almeno 15 anni e hanno ricevuto almeno una dose di Motilium (base domperidone). La dose giornaliera totale mediana è stata di 30 mg (range da 10 a 80 mg), e la durata mediana dell'esposizione è stata di 28 giorni (range da 1 a 28 giorni). Sono stati esclusi gli studi in gastroparesi diabetica o sintomi secondari alla chemioterapia o parkinsonismo. I seguenti termini e le frequenze vengono applicati: molto comune (≥1 / 10); comune (≥1 / 100 a & lt; 1/10); non comuni (≥1 / 1.000 a & lt; 1/100); rari (≥1 / 10.000 a & lt; 1 / 1.000); molto raro (& lt; 1 / 10.000), dove la frequenza non può essere definita sulla base dei dati degli studi clinici, si è registrata come "non nota". Classificazione sistemica organica Reazione avversa al farmaco test di funzionalità epatica prolattina ematica In 45 studi in cui domperidone è stato usato a dosaggi superiori, per durata e per ulteriori indicazioni compresa gastroparesi diabetica, la frequenza di eventi avversi (parte bocca secca) era notevolmente superiore. Questo è stato particolarmente evidente per gli eventi farmacologicamente prevedibili legati ad un aumento della prolattina. Oltre alle reazioni di cui sopra, acatisia, secrezione mammaria, ingrossamento del seno, gonfiore del seno, depressione, ipersensibilità, disturbi lattazione, e mestruazioni irregolari sono stati anche notato. disturbi extrapiramidali si verifica principalmente nei neonati e nei bambini Altri effetti relativi al sistema nervoso centrale di agitazione convulsionand alsoare segnalati soprattutto nei neonati e nei bambini. Segnalazione di sospette reazioni avverse Segnalazione sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette costante monitoraggio del rapporto rischi / benefici del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare eventuali sospette reazioni avverse attraverso Yellow Card Scheme a: www. mhra. gov. uk/yellowcard. Sovradosaggio è stato riportato principalmente nei neonati e nei bambini. I sintomi di sovradosaggio possono includere agitazione, coscienza alterata, convulsioni, disorientamento, sonnolenza e reazioni extrapiramidali. Non esiste un antidoto specifico per il domperidone, ma in caso di sovradosaggio, il trattamento sintomatico di serie dovrebbe essere data immediatamente. La lavanda gastrica e la somministrazione di carbone attivo, possono essere utili. monitoraggio ECG dovrebbe essere intrapreso, a causa della possibilità di prolungamento dell'intervallo QT. Si raccomanda una stretta sorveglianza medica e una terapia di supporto. farmaci anticolinergici, anti-Parkinson possono essere utili nel controllo delle reazioni extrapiramidali. 5. Proprietà farmacologiche 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Propulsives, codice ATC: A03F A 03 Meccanismo di azione Il domperidone è un antagonista della dopamina con proprietà anti-emetico, Domperidone non attraversa prontamente la barriera emato-encefalica. In utenti domperidone, soprattutto negli adulti, gli effetti collaterali extrapiramidali sono molto rari, ma domperidone favorisce il rilascio di prolattina dall'ipofisi. Il suo effetto antiemetico può essere dovuto a una combinazione di effetti periferici (gastrocinetici) e antagonismo dei recettori della dopamina nella zona chemoreceptor grilletto, che si trova al di fuori della barriera emato-encefalica in postrema. Gli studi su animali, insieme alle basse concentrazioni rilevate nel cervello, indicano un effetto prevalentemente periferico di domperidone sui recettori dopaminergici. Studi nell'uomo hanno dimostrato che domperidone per via orale aumenta la pressione dello sfintere esofageo inferiore, migliora la motilità antroduodenale e accelerare lo svuotamento gastrico. Non vi è alcun effetto sulla secrezione gastrica. In accordo con le linee guida ICH-E14, uno studio approfondito sul QT è stato eseguito. Questo studio ha incluso un placebo, un comparatore attivo e un controllo positivo ed è stato condotto in soggetti sani con un massimo di 80 mg al giorno 10 o 20 mg somministrati 4 volte al giorno di domperidone. Questo studio ha trovato una differenza massima di QTc tra il domperidone e placebo in LS-means nel cambiamento dal basale di 3,4 msec per 20 mg domperidone somministrato 4 volte al giorno il giorno 4. Il CI 2 lati 90% (1,0-5,9 msec) non superare i 10 msec. Non clinicamente rilevanti effetti QTc sono stati osservati in questo studio, quando il domperidone è stato somministrato a un massimo di 80 mg / die (vale a dire più del doppio il dosaggio massimo raccomandato). Tuttavia, due precedenti studi di interazione tra farmaci hanno mostrato alcune prove di prolungamento dell'intervallo QTc quando domperidone è stato somministrato in monoterapia (10 mg 4 volte al giorno).Le grandi time-matched differenza media del QTcF tra il domperidone e placebo è stato di 5,4 msec (IC 95% : -1.7 a 12,4) e 7,5 msec (IC 95%: 0,6-14,4), rispettivamente. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Domperidone è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale, con concentrazioni plasmatiche di picco di circa 1 ora dopo la somministrazione. I valori di Cmax e di AUC di domperidone aumentano proporzionalmente con la dose nel range di dosaggio da 10 mg a 20 mg. Un accumulo 2- a 3 volte di domperidone AUC è stato osservato con ripetuti quattro volte al giorno (ogni 5 ore) dosaggio di domperidone per 4 giorni. La bassa biodisponibilità assoluta di domperidone orale (circa il 15%) è dovuta ad un esteso metabolismo di primo passaggio nella parete intestinale e del fegato. Anche se la biodisponibilità del domperidone è aumentata nei soggetti normali quando assunto dopo un pasto, i pazienti con disturbi gastro-intestinali devono assumere domperidone 15-30 minuti prima di un pasto. Ridotta acidità gastrica compromette l'assorbimento di domperidone. La biodisponibilità orale è ridotta da una precedente somministrazione concomitante di cimetidina e bicarbonato di sodio. Il tempo di picco di assorbimento è leggermente ritardato e l'AUC è piuttosto aumentata quando il farmaco per via orale è preso dopo un pasto. domperidone orale non sembra accumulare o indurre il proprio metabolismo; un picco plasmatico dopo 90 minuti di 21 ng / ml dopo due settimane somministrazione orale di 30 mg al giorno era quasi la stessa di quella di 18 ng / ml dopo la prima dose. Domperidone è 91-93% legato alle proteine plasmatiche. studi di distribuzione con la droga radiomarcato su animali hanno mostrato distribuzione tissutale ampia, ma bassa concentrazione cerebrale. Piccole quantità di farmaco attraversano la placenta nei ratti. Domperidone subisce metabolismo epatico rapido ed esteso mediante idrossilazione e N-dealchilazione. Gli esperimenti in vitro sul metabolismo con inibitori diagnostici ha rivelato che il CYP3A4 è una forma importante di citocromo P-450 coinvolti nel N-dealchilazione di domperidone, mentre CYP3A4, CYP1A2 e CYP2E1 sono coinvolti in domperidone idrossilazione aromatica. escrezioni urinarie e fecali pari a 31 e 66% della dose orale, rispettivamente. La proporzione del farmaco escreta immodificata è piccola (10% di escrezione fecale e circa l'1% di escrezione urinaria). L'emivita plasmatica dopo una singola dose orale è di 7-9 ore nei soggetti sani ma è prolungata in pazienti con grave insufficienza renale. In soggetti con insufficienza epatica moderata (Pugh da 7 a 9, Child-Pugh B valutazione), la AUC e la Cmax di domperidone è 2,9- e 1,5 volte superiore, rispettivamente, rispetto ai soggetti sani. La frazione non legata è aumentato del 25%, e l'eliminazione emivita è prolungata da 15 a 23 ore. I soggetti con insufficienza epatica lieve hanno un'esposizione sistemica leggermente inferiore rispetto ai soggetti sani, basati su C max e AUC, con nessun cambiamento nella proteina legante o emivita terminale. I soggetti con insufficienza epatica grave non sono stati studiati. Motilium è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (vedere paragrafo 4.3). Nei soggetti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina & lt; 30 ml / min / 1.73m 2) l'emivita di eliminazione di domperidone è aumentato da 7,4 a 20,8 ore, ma i livelli plasmatici del farmaco sono più bassi rispetto ai volontari sani. Da molto piccola di farmaco immodificato (circa 1%) viene escreta per via renale, è improbabile che la dose di una singola somministrazione deve essere regolata in pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, sulla somministrazione ripetuta, la frequenza di somministrazione deve essere ridotta a una o due volte al giorno a seconda della gravità dell'insufficienza renale, e la dose può essere ridotta. Non sono disponibili dati farmacocinetici nella popolazione pediatrica. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Elettrofisiologici in vitro e in vivo indicano un rischio moderato complessivo di domperidone per prolungare l'intervallo QT negli esseri umani. In esperimenti in vitro su cellule isolate transfettate con hERG e su miociti cavia isolati, rapporti di esposizione variava tra 26- 47 volte, sulla base di valori di IC50 che inibiscono correnti attraverso i canali ionici IKR rispetto alle concentrazioni plasmatiche libere nell'uomo dopo la somministrazione della dose massima giornaliera di 10 mg somministrati 3 volte al giorno. margini di sicurezza per prolungamento dell'azione durata del potenziale in esperimenti in vitro su tessuti cardiaci isolati superato le concentrazioni plasmatiche libere nell'uomo alla dose massima giornaliera (10 mg somministrati 3 volte al giorno) per 45 volte. I margini di sicurezza in vitro modelli pro-aritmici a (isolato Langendorff cuore perfuso) hanno superato le concentrazioni plasmatiche libere nell'uomo alla dose massima giornaliera (10 mg somministrati 3 volte al giorno) per 9- fino a 45 volte. Nei modelli in vivo senza il manifestarsi di per prolungamento dell'intervallo QTc nel cane e l'induzione di aritmie in un modello di coniglio sensibilizzati per torsione di punta hanno superato le concentrazioni plasmatiche libere nell'uomo alla dose massima giornaliera (10 mg somministrati 3 volte al giorno) di oltre il 22 fold e 435 volte, rispettivamente. Nel modello cavia anestetizzata dopo infusioni endovenose lento, non ci sono stati effetti sul QTc a concentrazioni plasmatiche totali di 45,4 ng / mL, che sono 3 volte più elevate rispetto ai livelli plasmatici totali negli esseri umani alla dose massima giornaliera (10 mg somministrati 3 volte un giorno). La rilevanza di quest'ultimo studio per gli esseri umani a seguito di esposizione per somministrato per via orale domperidone è incerto. In presenza di inibizione del metabolismo tramite le concentrazioni plasmatiche libero del CYP3A4 di domperidone può salire fino a 3 volte. Nel corso di una dose elevata, tossiche per la madre (più di 40 volte la dose raccomandata), effetti teratogeni sono stati osservati nel ratto. Non è stata osservata teratogenicità nei topi e conigli. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti
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